【文匯網訊】據中國之聲《新聞縱橫》報道：經常熬夜、生活不規律，是現代社會困擾很多人的問題。有很多研究表明，節律紊亂或睡眠障礙容易造成一些精神疾病，如雙向情感障礙，抑鬱症等的早期症狀，但目前對於治療這類疾病的有效藥物很少，缺少與人類相近的動物模型是影響藥物研發成功率的一個關鍵因素。
2018年年初，中國科學院率先突破非人靈長類體細胞克隆世界難題，克隆猴「中中」和「華華」誕生。經過一年來的努力，近期，中國科學工作者們成功創建了世界首批生物節律紊亂體細胞克隆猴模型，表明中國正式開啟了批量化、標準化創建疾病克隆猴模型的新時代。這將為人類帶來什麼福音？
節律紊亂克隆猴寶寶。中科院神經科學研究所供圖
獼猴模型與人類更為相近
藥物研發中，用小白鼠做實驗是國際通用做法。小白鼠雖然為人類健康做出了突出貢獻，但卻很有局限。比如生物鐘紊亂、抑鬱症等精神疾病、腦疾病，很難在夜行性動物小白鼠身上反映出來。用與人類相近的非人靈長類動物模型做實驗，理論上講藥物研發的成功率會更高。中科院神經科學研究所所長蒲慕明院士表示：「獼猴的大腦結構與功能，跟人非常相近。獼猴的各種認知功能、各種生理功能也與人是非常相近的。」
健康克隆猴已有先例，應用價值不如基因修飾克隆猴
但創建這種獼猴模型是困擾國際上致力於這項研究團隊的難題。一年前，我國科學家首次成功研製出首例體細胞核移植克隆猴「中中」「華華」，開啟了非人靈長類克隆的時代。不過，「中中」和「華華」都是健康的猴子，從應用價值上來說，不如基因修飾克隆猴那麼大。
中科院神經科學研究所研究員劉真介紹了其中的區別：「我們建立體細胞克隆技術是為了能夠更好地構建疾病的猴模型，前面的『中中』『華華』只是用正常的體細胞得到的克隆猴，那麼到底用基因編輯過後的體細胞能否成功得到這種克隆猴模型呢？以前還沒有被證實。另外，前面的『中中』『華華』是用了早期流產的胎猴的體細胞得到的。那麼，出生後的成體的體細胞，是否也可以用來進行克隆猴的構建？也沒有被證實。」
中科院神經科學研究所供圖
基因敲除獼猴出現失眠、焦慮等症狀
在哺乳動物的大腦中有一個控制生物節律的「起搏器」，這個「起搏器」通過一系列節律基因調控晝夜節律，這些核心節律基因之一便是BMAL1。團隊經過兩年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了生物節律核心基因BMAL1，產生了一批BMAL1缺失的獼猴。
那麼這些猴子有沒有表現出節律紊亂的症狀呢？為此，等到半年後小猴斷奶，研究人員就從多個方面開始觀察敲除猴的生物節律。研究人員給猴子們佩戴了運動手環，可以隨時監測到它們的晝夜活動情況。神經科學研究所研究員張洪鈞說，他們發現敲除猴在夜間活動明顯增多，可能出現了失眠症狀，「在很年輕的時候，這批猴子就出現了很突出的症狀。比方說，在晝夜節律上面，事實上BMAL1敲除以後導致這個晝夜節律的異常，晚上的活動增多。睡眠總體時間縮短了25%。」
此外，有很多研究表明節律紊亂或睡眠障礙容易造成一些精神疾病，如雙向情感障礙，抑鬱症等的早期症狀。張洪鈞表示，從這次的研究可以看到，猴子表現出怕人，避免與人對視等問題，「野生型的猴子在保育員進入的時候，對人是有好奇心的，所以它會關注人。然而在敲除猴這兒，只要有開門或者是人進入，它都會出現一個抱著頭、非常擔憂的一個狀況，這個也很明顯地顯現出抑鬱跟焦慮的表型。」
克隆技術「拔毛變猴」
將用於睡眠障礙、抑鬱症等疾病治療和藥物研發
在此基礎上，研究人員採集了一隻睡眠紊亂症狀最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細胞，通過克隆技術，獲得了五隻BMAL1基因敲除的克隆猴。蒲慕明院士形象地解釋為「拔毛變猴」：「這些猴子的體細胞的來源是一隻猴子，經過基因編輯之後，得到生物鐘紊亂的各種症狀，我們就把那隻猴子拿來做體細胞克隆供體，每一個細胞裡面基因都是一樣的，所以你就可以做出一批(克隆猴)。我們做個最好的比喻，就是孫悟空身上拔毛之後，出來一批小孫悟空，科學神話一樣的道理。」
這批表現出節律紊亂的克隆猴模型將用於睡眠障礙、抑鬱症等重大疾病治療和藥物研發，有助於縮短藥物研發周期，提高新藥研發效率，加快我國新藥創製與研發的進程。蒲慕明院士表示，它還為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預邁出重要一步。
蒲慕明：「在基礎研究裡面還有一個(研究方向是)做腦圖譜，就是把大腦的網絡全部解析清楚。做這個圖譜我們將來也要用這個克隆猴，因為它遺傳背景是一樣，得到這個數據可以整合(分析)。所以我們這個腦圖譜的繪製，也因為有克隆猴的技術，可以大大的推進。
中國在非人靈長類模型制備技術上處於領先
「中中」、「華華」的誕生標誌著非人靈長類克隆時代的到來，而這批克隆猴的出現意味著中國在非人靈長類模型制備技術上的領先，將促進中國整體科研實力提升，也是神經科學研究走向世界前列的歷史機遇。蒲慕明說：「據我所知，MIT的團隊已經在開始做克隆，日本的團隊也在做克隆，但是這不是很容易的事情，雖然我們的技術全是公開的，但是你真正要達到我們現在的水平，還有一段距離，我原來估計是一年的距離。現在看來這個差距拉得更大了，因為我們現在更進了一步。」
責任編輯：林犀